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1  驗(yàn)證目的

證明經(jīng)過按照配制過濾系統(tǒng)的清洗消毒規(guī)程，對配制過濾系統(tǒng)進(jìn)行清洗消毒后，該設(shè)備上藥物殘留量限度及微生物限度達(dá)到了規(guī)定的要求，確認(rèn)所使用的清洗消毒方法能將配制過濾系統(tǒng)清洗消毒至符合工藝要求。

2  范圍

本驗(yàn)證方案適用于針劑工段配液過濾系統(tǒng)（包括濃配罐、稀配罐、輸要管路及過濾器）的清洗消毒驗(yàn)證。

3  責(zé)任

4 概述

在針劑制劑生產(chǎn)過程中，從濃配、稀配、過濾藥液直接與配制系統(tǒng)內(nèi)表面及過濾器接觸，配制過濾系統(tǒng)的清洗消毒是否干凈直接影響下一批產(chǎn)品的質(zhì)量，因此我們對配制過濾系統(tǒng)的清洗消毒方法進(jìn)行驗(yàn)證，以***做為清洗對象，對配制過濾系統(tǒng)的清洗消毒方法進(jìn)行驗(yàn)證。

5 清潔程序  執(zhí)行配制過濾系統(tǒng)的清洗消毒規(guī)程SOP—P5009

5.1  在線清洗

5.1.1在藥液灌裝完成后，排空配液罐，關(guān)閉管道閥門，卸下鈦棒，折疊濾芯，并將過濾器外殼重新安裝好，打開罐體頂部清洗球閥門，用注射用水沖洗罐體內(nèi)部，打開罐體排污閥沖洗至排污閥出水澄清為止，關(guān)閉排污閥。

5.1.2 向配液罐加注射用水至1/3處，打開管路上所有閥門并打開藥液泵，使注射用水沖洗至管道的終端或灌裝機(jī)頭（注：輸液配液過濾系統(tǒng)需開啟灌裝機(jī)，使每一個灌裝機(jī)頭都得到?jīng)_洗）。

5.1.3 打開所有排污閥（終端出水口、取樣口、液位計(jì)出水口，高位罐排污口、罐體排污口等）沖洗至出水澄清為止，在線清洗完成。

5.1.4 如果更換品種時(shí)，用大量注射用水沖洗罐體，至排污閥出水澄清為止，罐體放入1/3體積的注射用水，沖洗管道及終端至澄清，重復(fù)以上操作5-6次，清洗完成。

5.1.5 液位計(jì)的清洗：將液位計(jì)的上下卡環(huán)松動取下液位計(jì)，用細(xì)長毛刷刷洗至目檢無異物，再用注射用水沖洗5-6次，然后在罐體上安裝好。

5.2  在線滅菌

5.2.1 在線滅菌流程：

排空管路—打開所有溢流閥門—通入純蒸汽滅菌—用注射用水沖洗。

5.2.2 在罐體及管道在線清洗后，檢查并打開所有排污閥、溢流閥，打開罐體上部純蒸汽閥門，向罐體通入純蒸汽，待罐體溫度顯示至100℃，各排污口溢流蒸汽時(shí)，關(guān)小各排氣口閥門，待溫度顯示121℃時(shí)開始滅菌計(jì)時(shí)。

5.2.3 純蒸汽滅菌條件：滅菌溫度：121℃；滅菌時(shí)間：30分鐘。

5.2.3滅菌后，第二天打開各排污閥排出冷凝水，按5.1.2和5.1.3項(xiàng)操作，注射用水沖洗10分鐘。

6  參照物：以***注射液中活性成分***作為參照物 

7  合格標(biāo)準(zhǔn):

7.1  目檢  肉眼觀察，設(shè)備表面無可見殘留物。

7.2  藥物殘留可接受限度  最終淋洗水樣品中***濃度不得大于10×10-6g/ml

7.3  微生物殘留可接受限度  滅菌冷凝水中細(xì)菌數(shù)不得超過10CFU/100ml

8   取樣工具：碘量瓶（100ml）；無菌碘量瓶（500ml）。

9  取樣位置：濃配罐(100L)排污口A1、稀配罐(150L)排污口A2、終端藥液出口A3

10  取樣計(jì)劃

本驗(yàn)證方案與工藝驗(yàn)證同步共進(jìn)行連續(xù)三個批次的驗(yàn)證。每批生產(chǎn)結(jié)束后，按配制過濾系統(tǒng)清潔操作規(guī)程清潔完成后，按取樣位置指示每個取樣口用碘量瓶取最終淋洗水50ml作為藥物殘留量限度樣；在線滅菌完成后，按取樣位置指示每個取樣口用無菌碘量瓶各取滅菌冷凝水300ml作為微生物限度樣。

11  取樣方法和檢驗(yàn)方法

11.1  取樣方法

11.1.1  藥物殘留樣 將排水閥打開沖洗取樣口1分鐘，將取樣碘量瓶沖洗3次后，取樣。

11.1.2  微生物殘留樣  在蒸汽滅菌后,在取樣口直接接取滅菌冷凝水。

11.1.3  在瓶上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱及取樣目的。

11.2   檢驗(yàn)方法

11.2.1  藥物殘留量限度

將最終淋洗水樣品作為供試溶液。精密稱取***對照品加流動相稀釋至濃度為1mg/100ml作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液各20μl分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。供試樣品主峰峰面積不得大于對照品溶液峰面積。 

11.2.2  微生物限度

將取樣所得供試液按藥典微生物限度檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)。

12   驗(yàn)證進(jìn)行三次，檢查結(jié)果記錄于附件 

13   異常情況處理程序

如果出現(xiàn)取樣不合格，重新清洗后取樣檢查。

14  再驗(yàn)證：發(fā)生下列情況之一時(shí)需要重新驗(yàn)證。

（1）清潔方法改變

（2）增加相對難清洗的產(chǎn)品

    （3）設(shè)備有重大變更

    （4）生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化，會引入新的雜質(zhì)

    （5）半年監(jiān)控一次如出現(xiàn)負(fù)面趨勢

（6）如無特殊情況則每3年為一周期驗(yàn)證一次

附件：                          檢查結(jié)果記錄

檢驗(yàn)人:                             年    月    日

復(fù)核人:                             年    月    日